Esse medicamento “antienvelhecimento” pode fazer jus ao hype? Aqui está o que sabemos.

A busca pela fonte da juventude pode remontar a séculos, mas é somente nas últimas duas décadas que os cientistas podem estar perto de encontrá-la, pelo menos no que diz respeito a leveduras, moscas e camundongos.

O elixir que interessa tanto aos pesquisadores quanto aos que buscam longevidade é o medicamento prescrito rapamicina. Alguns influenciadores antienvelhecimento, como Peter Attia, médico e popular podcaster que dedicou um capítulo ao medicamento em seu recente best-seller, Outlive, estão apaixonados por suas possibilidades. Mas se isso realmente prolonga a vida e expande os anos livres de doenças das pessoas continua sendo uma questão sem resposta.

Anos de pesquisa em camundongos mostraram que a rapamicina “é a droga mais robusta e reprodutível” quando se trata de aumentar a expectativa de vida e retardar o processo de envelhecimento, diz Matt Kaeberlein, pesquisador de rapamicina de longa data da Universidade de Washington em Seattle, que recentemente cofundou uma empresa de tecnologia de longevidade com fins lucrativos, a Optispan. “Se você pegar camundongos velhos onde já houve um declínio na função e começar a tratá-los com rapamicina, a função volta.”

Algumas pessoas aproveitaram esses resultados para tomar doses baixas do medicamento agora, apesar das muitas incógnitas sobre sua eficácia e segurança. Eles conseguem fazer isso porque o medicamento foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA em 1999 para ajudar a suprimir o sistema imunológico em pessoas que recebem um transplante de órgão; uma vez que um medicamento esteja disponível, os médicos podem prescrevê-lo para qualquer condição.

Mas “esperar pela ciência provavelmente é a decisão segura”, diz Dudley Lamming, chefe do laboratório de fisiologia molecular do envelhecimento da Universidade de Wisconsin-Madison, que foi coautor de uma revisão abrangente da pesquisa sobre rapamicina no Nature Aging no ano passado.

O QUE A RAPAMICINA FAZ NO CORPO?

A rapamicina funciona suprimindo uma enzima sinalizadora conhecida como mTOR (abreviação de alvo mecanístico da rapamicina), que é um tomador de decisão fundamental para a maioria das células do corpo e do cérebro. O objetivo principal da proteína é detectar se a nutrição está disponível ou é escassa. Quando o alimento é abundante, o mTOR é transmitido para que as células cresçam e se dividam.

Quando a comida é escassa, as células reduzem sua replicação. Em vez disso, o corpo passa a podar e ajustar o tecido existente. Qualquer pessoa que passou algum tempo durante os bloqueios da COVID-19 consertando todas as partes anteriormente negligenciadas de sua casa pode, sem dúvida, se identificar.

“As células concentram sua energia na reciclagem de proteínas danificadas, reparando organelas danificadas, como mitocôndrias, e regulando positivamente outras defesas celulares que podem ajudar, por exemplo, a manter o DNA genômico intacto e estável”, diz Lamming.

O resultado são células, tecidos e sistemas orgânicos mais saudáveis do que antes.

A ação de detecção da nutrição é tão importante que o mTOR está presente em quase todos os organismos, da ameba unicelular aos humanos, o que faz sentido do ponto de vista evolutivo, diz Kaeberlein. Durante os períodos de fome, a estratégia bem-sucedida “é se tornar resistente ao estresse, sobreviver por tempo suficiente para que você ainda possa ser reprodutivamente ativo quando a fome acabar”, diz ele.

Estudos mostram há muito tempo que camundongos que comem menos calorias vivem mais, e os cientistas agora especulam que a redução resultante no mTOR pode, pelo menos parcialmente, impulsionar esse fenômeno. Isso faz com que medicamentos inibidores de mTOR, como a rapamicina, sejam candidatos atraentes para prolongar a expectativa de vida ou a saúde humana, que são os anos em que uma pessoa vive sem doenças debilitantes.

DE RAPA NUI AO LABORATÓRIO DE PESQUISA

A rapamicina foi descoberta por acaso em 1964, quando cientistas canadenses vieram à Ilha de Páscoa do Pacífico Sul para estudar a saúde de seus habitantes nativos. Eles descobriram um potente agente antifúngico nas amostras de solo que trouxeram, e o bioquímico Suren Sehgal chamou o composto de rapamicina (em homenagem a Rapa Nui, o nome indígena da ilha).

Quando a empresa farmacêutica para a qual ele trabalhava se fundiu e fechou seu laboratório, Sehgal escondeu um frasco do composto no freezer de sua casa até 1987, quando conseguiu retomar o trabalho. O medicamento provou ser um modulador do sistema imunológico tão potente que a Wyeth Pharmaceuticals recebeu a aprovação do FDA para comercializar um regime diário de alta dosagem para evitar a rejeição de órgãos. (Um medicamento quimicamente similar, everolimus, foi aprovado para tratar cânceres em 2016.)

(Rapamicina - a droga da Ilha de Páscoa que prolonga a vida útil de camundongos velhos)

No início dos anos 2000, vários laboratórios que trabalhavam com vários organismos, de leveduras a moscas-das-frutas e vermes, descobriram que mutações nos genes que codificam o mTOR afetam a expectativa de vida e que a inibição da proteína com drogas como a rapamicina também afeta.

O interesse pelos compostos explodiu depois que um estudo publicado na Nature em 2009 revelou que camundongos fêmeas que foram alimentados com rapamicina quando tinham dois anos de idade — idosos em anos de roedores — viveram 14% mais, enquanto camundongos machos viveram nove por cento mais.

“Foi a primeira vez que você tomou um medicamento que poderia começar com o equivalente a 60 anos em camundongos”, e não na adolescência, como exigem outros estudos de medicina que melhoram a vida, diz Kaeberlein.

DEZENAS DE ESTUDOS EM ANIMAIS, MAS POUCOS EM PESSOAS

Desde então, vários estudos com ratos expandiram esses efeitos, incluindo a pesquisa de 2016 de Kaeberlein, mostrando que a expectativa de vida aumentou 60% quando o medicamento foi administrado na meia-idade.

Além disso, os pesquisadores identificaram várias áreas em que a rapamicina ou outros inibidores de mTOR melhoram os problemas de saúde relacionados à idade em camundongos, incluindo o sistema imunológico, a função cardíaca, a fertilidade feminina e doenças gengivais.

Estudos mais recentes se expandiram para primatas. Em junho, cientistas que estudam macacos saguis de meia-idade apresentaram resultados provisórios na conferência da American Aging Association, revelando que a rapamicina aumentou a expectativa de vida em cerca de 15%. No entanto, um estudo diferente dos mesmos pesquisadores publicado on-line descobriu que não melhorou a osteoartrite dos animais. De fato, em alguns casos, a doença piorou.

Kaeberlein está se preparando para testar a função da rapamicina em cães de estimação como parte de seu Projeto de Envelhecimento de Cães. Como os cães compartilham um ambiente e, muitas vezes, emoções com os humanos, os resultados sobre sua saúde e expectativa de vida serão especialmente traduzíveis, diz ele.

Os pesquisadores ainda estão descobrindo como testar com precisão a eficácia da rapamicina em pessoas. O que a inibição do mTOR parece fazer é “fazer com que muitos sistemas orgânicos envelhecidos funcionem um pouco melhor e diminuam um pouco mais lentamente, mas 'um pouco melhor' e 'um pouco mais lento' é difícil de provar em um ensaio clínico”, diz Joan Mannick, diretora executiva da Tornado Therapeutics em Boston, uma empresa que está desenvolvendo medicamentos derivados da rapamicina.

Com foco no sistema imunológico, Mannick e sua equipe realizaram alguns pequenos testes com inibidores de mTOR nos últimos anos. Várias dezenas de idosos que tomaram uma dose baixa do medicamento relacionado everolímus aumentaram a resposta imune a uma vacina contra a gripe em 20%. E quando 264 pessoas tomaram uma combinação de inibidores de mTOR em baixas doses ou um placebo por seis semanas, as primeiras tiveram menos infecções respiratórias.

(Não é com sua expectativa de vida que você precisa se preocupar. É o seu período de saúde.)

Mas não está claro quanto desses resultados decorrem do efeito placebo. Em todos os estudos de Mannick, “as pessoas que pensam que estão tomando um medicamento antienvelhecimento começam a se sentir melhor”, relatando mais energia, melhor visão, maior força e outros benefícios, diz ela.

Outros cientistas iniciaram recentemente testes preliminares em humanos de inibidores de mTOR para doenças relacionadas à idade, incluindo resistência à insulina, doença de Alzheimer precoce e problemas periodontais.

“Como dentista, estou sempre limitado em como ajudar pacientes que estão envelhecendo, com mais doenças gengivais, perda de dentes e menos saliva. É empolgante ter essas outras intervenções que possamos investigar e, talvez, algum dia, oferecer”, diz Jonathan An, professor assistente da Faculdade de Odontologia da Universidade de Washington, em Seattle. Seu estudo em andamento avalia os efeitos da rapamicina no tratamento de doenças gengivais em 20 idosos.

AINDA NÃO ESTÁ PRONTO PARA O HORÁRIO NOBRE

Sem grandes ensaios clínicos em humanos, ninguém ainda pode se sentir confiante sobre a segurança da rapamicina ou sua eficácia em prolongar a vida ou a saúde. Os efeitos colaterais variam de aftas na boca ao aumento do colesterol e glicose no sangue. Quando alguém toma rapamicina por tempo suficiente, a droga ativa um segundo grupo de proteínas que impulsiona esses aumentos. Essa é uma razão pela qual empresas como a Mannick's estão explorando compostos que visam apenas as proteínas mais benéficas.

Os cientistas também ainda não têm certeza sobre a dose ou o esquema mais eficazes.

Há uma linha tênue entre reduzir um pouco o mTOR e reduzir significativamente. O último pode, ironicamente, reduzir a vida útil em vez de expandi-la.

Alguns defensores da longevidade começaram a recomendar a rapamicina, mas Mannick recomenda cautela. “Ainda não sabemos qual é a dose, qual é a duração em que o benefício claramente supera qualquer risco”, diz ela. Até que isso seja conhecido por meio de pesquisas adicionais, ela não se sentirá confortável tomando o medicamento sozinha.

Embora Kaeberlein concorde que a rapamicina não está pronta para uso generalizado, ele a tomou por várias fases de três meses. Em um caso, ele diz que a inflamação relacionada à idade em seu ombro desapareceu em grande parte. As experiências subsequentes foram menos dramáticas.

Attia adverte que qualquer médico prescreva rapamicina a um paciente

“deve ser capaz de explicar o que é conhecido e o que não é conhecido e explicar as limitações da prescrição de um medicamento que não tem biomarcador e nenhum benefício demonstrado na espécie de interesse, que são os humanos.”

Aqueles que estão interessados em experimentar o medicamento podem considerar se voluntariar para um ensaio clínico, sugere Dudley. Em todo o mundo, mais de 100 estudos sobre medicamentos mTOR estão atualmente recrutando pacientes, de acordo com ClinicalTrials.gov. “É assim que vamos aprender mais”, diz ele.

Embora não tenham certeza até que os dados cheguem, os especialistas estão esperançosos. “É muito, muito difícil, se você acredita na evolução e entende a biologia do envelhecimento, argumentar que a rapamicina não vai retardar o envelhecimento biológico em humanos”, diz Kaeberlein. “Tudo o que sei sobre biologia do envelhecimento me faz acreditar que provavelmente acontecerá.”

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