Neuromodulação: uma visão geral

A neuromodulação é uma estratégia de tratamento que modifica a atividade neuronal ao fornecer com precisão estimulação química ou elétrica a regiões específicas do sistema nervoso. Esse método pode potencialmente tratar várias condições neurológicas e psiquiátricas restaurando ou modificando a função nervosa.

Antecedentes históricos e desenvolvimento

Civilizações antigas foram onde a neuromodulação surgiu pela primeira vez. Embora os detalhes do uso medicinal do peixe-gato do Nilo ainda sejam desconhecidos, os egípcios foram os primeiros a notar suas qualidades elétricas. Filósofos como Platão e Aristóteles registraram o uso de descargas elétricas de peixe para curar doenças na Grécia antiga. Um dos primeiros exemplos de neuromodulação elétrica foi o peixe-torpedo aplicado no couro cabeludo para tratar enxaquecas, como contou o médico romano Scribonius Largus.

Um progresso significativo foi feito no século 18 com o desenvolvimento da jarra de Leyden e das máquinas eletrostáticas, que permitiram a aplicação e o armazenamento regulamentados de eletricidade. Graças à criação da bateria galvânica pelo cientista italiano Luigi Galvani, a estimulação por corrente contínua (DC) foi usada pela primeira vez terapeuticamente para doenças, incluindo depressão grave. No entanto, à medida que a eletroconvulsoterapia (ECT) ganhou popularidade na década de 1930, a pesquisa sobre estimulação DC começou a diminuir devido a resultados inconsistentes e à falta de compreensão dos mecanismos envolvidos.

A estimulação cerebral profunda (DBS) para dor crônica e intratável marcou o início da era atual da neuromodulação no início dos anos 1960. Um ponto de inflexão importante no tratamento da dor foi alcançado em 1967, quando o Dr. Norman Shealy inseriu o primeiro estimulador da medula espinhal. A Teoria da Dor do Controle de Portas de Melzack e Wall de 1965, que postulou que estímulos não dolorosos podem inibir a percepção da dor, impactou esses avanços. Desde então, a neuromodulação se ampliou para abranger uma variedade de métodos, incluindo estimulação magnética transcraniana (TMS), estimulação da medula espinhal (SCS) e estimulação do nervo vago (VNS). Dor crônica, epilepsia, depressão e doença de Parkinson foram todas tratadas com essas técnicas. Graças aos avanços tecnológicos, os pacientes agora têm opções de tratamento mais acessíveis graças à criação de dispositivos não invasivos, como fones de ouvido de estimulação cerebral.

Sistemas de circuito fechado que oferecem feedback em tempo real surgiram no campo nos últimos anos, melhorando a precisão e a eficácia do tratamento. Há pesquisas contínuas sobre novos usos, como neuromodulação para doenças autoimunes e doenças inflamatórias intestinais. A neuromodulação continua se desenvolvendo à medida que nosso conhecimento sobre redes neurais se expande, oferecendo novas e empolgantes opções de tratamento para uma variedade de doenças.

Mecanismo de neuromodulação

A neuromodulação é o processo de controle da atividade neuronal usando neurotransmissores e neuromoduladores, que são essenciais para ajustar a plasticidade sináptica e a excitabilidade neuronal.

Papel dos neurotransmissores e neuromoduladores

Os neurotransmissores que modulam a transmissão sináptica e a plasticidade incluem acetilcolina, serotonina e dopamina.

Dopamina: Esse neurotransmissor é essencial para sistemas de recompensa, reforço de comportamento, controle emocional e controle motor. A dopamina tem um impacto bem estabelecido na plasticidade sináptica, especialmente nos processos celulares subjacentes ao aprendizado e à memória, à potenciação de longo prazo (LTP) e à depressão de longo prazo (LTD).

Serotonina: Por meio de seus efeitos nos processos pré-sinápticos e pós-sinápticos, a serotonina regula a plasticidade sináptica. A excitabilidade neuronal e a força sináptica podem ser afetadas por mudanças na liberação de neurotransmissores e na sensibilidade do receptor. Esses efeitos moduladores são essenciais para regular as emoções e muitos processos cognitivos.

Acetilcolina: A acetilcolina desempenha um papel significativo na atenção, no aprendizado e na memória. Ele modula a plasticidade sináptica afetando a indução e manutenção de LTP e LTD. A ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos e nicotínicos influencia a excitabilidade neuronal e a transmissão sináptica, contribuindo assim para os processos cognitivos.

Impacto na excitabilidade neuronal e na plasticidade sináptica

Os neuromoduladores influenciam a plasticidade sináptica e a excitabilidade neuronal de várias maneiras:

Pré-sináptico Modulação: Os neuromoduladores podem alterar a probabilidade de liberação de neurotransmissores dos terminais pré-sinápticos. Por exemplo, eles podem alterar a força sináptica ativando os receptores pré-sinápticos, que podem aumentar ou diminuir a liberação de neurotransmissores.

Pós-sináptico Modulação: Os neuromoduladores podem afetar a resposta dos neurônios pós-sinápticos alterando a atividade do canal iônico ou a sensibilidade do receptor. Essa modulação pode impactar a excitabilidade neuronal e a plasticidade sináptica, modificando a magnitude e a duração dos potenciais pós-sinápticos.

Glial Célula Interação: As células gliais, que estão envolvidas na preservação da homeostase sináptica e na regulação da transmissão sináptica, interagem com os neuromoduladores. Essa relação pode impactar a plasticidade sináptica e o funcionamento geral das redes cerebrais.

Tipos de neuromodulação

A neuromodulação se refere a uma variedade de métodos para tratar distúrbios neurológicos e mentais, alterando a atividade nervosa. Essas técnicas se enquadram em três categorias gerais: não invasivas, químicas e elétricas.

1. Neuromodulação elétrica

Para modificar a atividade cerebral, estímulos elétricos são aplicados. Métodos importantes consistem em:

Estimulação cerebral profunda (DBS): Para fornecer pulsos elétricos regulados, o DBS envolve a implantação de eletrodos em áreas específicas do cérebro. Acredita-se que o DBS afete a atividade cerebral local e em toda a rede, modificando os padrões oscilatórios e estimulando a plasticidade sináptica, enquanto os mecanismos precisos ainda estão sendo estudados. Dependendo da doença a ser tratada e da área do cérebro a ser tratada, esses efeitos podem ser diferentes.

Estimulação da medula espinhal (SCS): Para tratar a dor crônica, a SCS envolve a inserção de eletrodos na área epidural da medula espinhal. O alívio da dor pode resultar da ativação primária da estimulação das aferências sensoriais de grande diâmetro do cordão dorsal.

Estimulação nervosa periférica (PNS): O PNS usa impulsos elétricos para atingir determinados nervos periféricos para controlar a dor ou restaurar a função. Na prática clínica, essa abordagem é aplicada a doenças como a dor neuropática.

2. Neuromodulação química

Este método modifica a atividade cerebral por agentes farmacológicos ou intervenções genéticas:

Abordagens farmacológicas: Os medicamentos neuromoduladores podem afetar os circuitos neuronais alterando a ativação do receptor ou os níveis dos neurotransmissores. Por exemplo, medicamentos que têm como alvo as vias da dopamina são usados para tratar a doença de Parkinson.

Terapia gênica: Esse método envolve colocar material genético nas células para compensar genes danificados ou criar proteínas úteis. O tratamento de problemas genéticos no nível de células com defeito, como células da retina em certas doenças oculares, é o objetivo da terapia gênica no contexto da neuromodulação.

Optogenética: A optogenética usa a luz para regular a atividade de certos neurônios em tecidos vivos, combinando técnicas genéticas e ópticas. Para fazer isso, genes que expressam canais iônicos sensíveis à luz são inseridos nos neurônios-alvo, permitindo a regulação temporal precisa de sua atividade.

3. Neuromodulação não invasiva

Esses métodos alteram a função cerebral sem a necessidade de cirurgia:

Estimulação Magnética Transcraniana (TMS): O TMS estimula as células nervosas do cérebro usando campos magnéticos. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou essa terapia não invasiva para tratar a depressão grave, particularmente nos casos em que outros tratamentos falharam.

Estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS): Por meio de eletrodos, o tDCS modifica a atividade neuronal ao fornecer uma pequena corrente elétrica ao couro cabeludo. O tDCS tem o potencial de ser um benefício terapêutico para várias doenças, pois pode excitar ou inibir a atividade neuronal, dependendo da polaridade da corrente.

Neuromoduladores farmacológicos

Os neuromoduladores farmacológicos são compostos que alteram a liberação de neurotransmissores, a sensibilidade dos receptores ou a transmissão de sinais nervosos. Eles são essenciais no tratamento de distúrbios mentais e neurológicos, como epilepsia, depressão, doença de Parkinson e dor crônica. Além de neuromoduladores injetáveis como a toxina botulínica (Botox, Dysport, Xeomin, Jeuveau), que bloqueiam os sinais nervosos para diminuir a espasticidade muscular, enxaquecas, distonia e transpiração excessiva, esses agentes também incluem medicamentos que controlam os sistemas neurotransmissores, como dopamina, serotonina, GABA e glutamato. Os neuromoduladores oferecem soluções terapêuticas eficientes que melhoram os resultados e a qualidade de vida dos pacientes, abordando especificamente as vias cerebrais. A seguir estão diferentes neuromoduladores que estão sendo usados para tratar várias condições:

1. Toxinas botulínicas (neuromoduladores locais)

Neuromoduladores fortes, como as toxinas botulínicas, oferecem vantagens medicinais e cosméticas ao bloquear momentaneamente os sinais nervosos dos músculos e glândulas. Essas toxinas, que são derivadas de Clostridium botulinum, funcionam impedindo a liberação de acetilcolina, um neurotransmissor que faz com que os músculos se contraiam. Por causa desse processo, as toxinas botulínicas são muito úteis no tratamento de doenças como hiperidrose (transpiração excessiva), rigidez muscular, dores de cabeça persistentes e distonia. Formulações como Botox, Dysport, Xeomin e Jeuveau são usadas extensivamente na dermatologia cosmética para minimizar rugas e linhas finas, além de seus usos medicinais. As toxinas botulínicas transformaram o tratamento de distúrbios neuromusculares e autonômicos ao fornecer neuromodulação focada e reversível.

1. Botox (toxina botulínica tipo A)

A bactéria Clostridium botulinum produz a proteína neurotóxica conhecida como toxina botulínica tipo A ou Botox. Ao impedir a liberação de neurotransmissores, é frequentemente utilizado nos domínios médico e cosmético para reduzir momentaneamente a atividade muscular.

Fato

O Botox foi autorizado a tratar várias doenças médicas, além de sua aplicação cosmética na redução de rugas no rosto. Essas condições incluem distonia cervical, bexiga hiperativa, enxaqueca crônica e transpiração excessiva (hiperidrose).

Mecanismo de ação

A acetilcolina (ACh), um neurotransmissor necessário para a contração muscular e os processos do sistema nervoso autônomo, é bloqueada pela toxina botulínica tipo A (Botox). Isso é feito usando o procedimento de várias etapas listado abaixo:

Encadernação — Na junção neuromuscular, o Botox se liga especificamente aos receptores de alta afinidade nos terminais nervosos colinérgicos pré-sinápticos.

Internalização — A toxina forma uma vesícula dentro da célula nervosa após ser absorvida pelo neurônio por meio de endocitose mediada por receptor.

Translocação — Depois de entrar, a cadeia leve do Botox é descarregada no citoplasma, onde funciona como uma enzima que decompõe as proteínas.

Clivagem SNAP-25 — Parte vital do complexo proteico SNARE, o SNAP-25 é clivado pelo Botox. A acetilcolina não pode ser liberada na fenda sináptica como resultado da incapacidade das vesículas sinápticas de se fundirem com a membrana do terminal nervoso.

Paralisia muscular — Paralisia muscular temporária ou relaxamento podem ocorrer quando a acetilcolina está esgotada porque o músculo alvo não pode receber sinais para se contrair.

Duração do efeito

Depois de três a quatro meses, os benefícios das injeções de Botox geralmente desaparecem e a função muscular é retomada gradualmente, exigindo mais tratamentos para manter os resultados.

Dados clínicos sobre eficácia

A toxina botulínica tipo A (BoNT-A) demonstrou em ensaios clínicos ser eficaz no tratamento de várias doenças. O Botox reduz drasticamente o número de dias e horas de dor de cabeça experimentados por quem sofre de enxaqueca crônica a cada mês. Funciona bem para controlar a espasticidade, o que inclui reduzir a rigidez e aumentar o tônus muscular, especialmente em pessoas com problemas neurológicos. Além disso, com benefícios analgésicos de longa duração ao longo de 24 semanas, o BoNT-A demonstrou ser promissor no tratamento da dor neuropática periférica. Além disso, estudos indicam que pode ajudar pacientes com sintomas vasoespásticos graves, aumentando o fluxo sanguíneo no fenômeno de Raynaud, que é um efeito colateral da esclerodermia.

Outros usos estéticos do Bont-a foram investigados. A injeção da toxina nos músculos hiperativos do lábio superior, por exemplo, tem sido usada para tratar um “sorriso gomoso”, diminuindo a exposição gengival excessiva. O Bont-a também tem sido usado para contornar a face inferior, especialmente para minimizar a hipertrofia dos músculos masseteres, que podem estreitar a linha da mandíbula. Para o rejuvenescimento da face inferior, ensaios clínicos recentes também examinaram o uso de BoNT-A em conjunto com preenchimentos de ácido hialurônico, com resultados superiores aos de qualquer tratamento isolado. Esses estudos demonstram a adaptabilidade do BoNT-A na medicina estética, enfatizando como ele pode ser usado para alcançar os resultados cosméticos desejados por meio da musculatura e da neuromodulação.

Formas de dosagem disponíveis

O Botox é fornecido como um pó estéril e seco a vácuo para reconstituição. Cada frasco contém uma quantidade predeterminada de unidades de toxina botulínica tipo A, albumina humana e cloreto de sódio, que servem como estabilizadores. Depois de ser reconstituída com solução salina estéril, a solução é preparada para injeção intramuscular ou intradérmica.

Outros benefícios clínicos

Além de suas principais indicações, o Botox foi investigado para várias aplicações off-label, incluindo o tratamento de anormalidades da articulação temporomandibular, salivação excessiva e algumas formas de dor neuropática. Pesquisas sobre seu potencial em vários distúrbios médicos também estão em andamento. Inclui o uso de Botox no controle da espasticidade, prevenção pós-operatória da fibrilação atrial e fenômeno de Raynaud secundário à esclerodermia.

Efeitos colaterais associados

Desconforto localizado, hematomas ou inchaço no local da injeção são efeitos adversos típicos da injeção de Botox. Alguns pacientes podem ter sintomas semelhantes aos da gripe ou dores de cabeça. Raramente, os efeitos da toxina podem ultrapassar o local da injeção e causar sintomas como dificuldades de deglutição, problemas oculares ou fraqueza muscular.

Dose de administração e diretrizes

A condição a ser tratada, os músculos específicos afetados e as circunstâncias únicas do paciente influenciam a dosagem correta de Botox.

contra-indicações

Pessoas com histórico de hipersensibilidade conhecida a qualquer preparação de toxina botulínica ou a qualquer um dos ingredientes da formulação não devem usar o Botox. Pacientes com infecções ativas nos locais de injeção sugeridos não devem recebê-lo. Pacientes com doenças neuromusculares também devem ter cautela, pois podem ser mais suscetíveis a efeitos sistêmicos.

1. Jeuveau (toxina prabotulína-XVFS)

Jeuveau, um produto de toxina botulínica tipo A criado especificamente para fins cosméticos, é cientificamente conhecido como Prabotulinumtoxina-XVFS. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou o Jeuveau, um produto fabricado pela Evolus, em fevereiro de 2019 para o tratamento de curto prazo de linhas glabelares moderadas a graves, também conhecidas como linhas de expressão, em adultos.

Fato

Ao contrário de outros produtos de toxina botulínica com indicações médicas e estéticas, o Jeuveau é o primeiro a ser produzido apenas para fins cosméticos.

Mecanismo de ação

O Jeuveau atua impedindo que a acetilcolina seja liberada na junção neuromuscular. Ao impedir que os sinais nervosos atinjam os músculos alvo, essa inibição relaxa temporariamente os músculos e diminui a visibilidade das rugas dinâmicas.

Dados clínicos sobre eficácia

Quando se tratava de tratar linhas glabelares moderadas a graves (linhas de expressão), o ensaio clínico de Fase III avaliando o Jeuveau (Prabotulinumtoxina-XVFS) mostrou que ele não era inferior ao Botox. No dia 2, 54% dos pacientes tratados com Jeuveau apresentaram uma melhora de 1 grau em suas linhas de expressão, que foi substancialmente maior do que o grupo placebo nesta pesquisa multicêntrica, randomizada, duplo-cega e controlada por placebo. Setenta por cento dos pacientes apresentaram melhora até o dia 30, demonstrando que os resultados foram sustentados. Efeitos colaterais comuns, como dores de cabeça moderadas e ptose palpebral, que desapareceram rapidamente, faziam parte do perfil de segurança, que era semelhante ao de outros produtos da toxina botulínica. Esses resultados apoiaram a aprovação da Jeuveau pelo FDA para uso cosmético, confirmando sua segurança, eficácia e resultados equivalentes aos do Botox.

Formas de dosagem disponíveis

Cada frasco de uso único de Jeuveau, um pó liofilizado estéril, contém 100 unidades de Prabotulinumtoxina-XVFS. Antes do parto, 2,5 mL de uma injeção de 0,9% de cloreto de sódio são usados para reconstituir o pó.

Outros benefícios clínicos

O Jeuveau foi investigado para usos cosméticos alternativos, como o tratamento de pés de galinha e linhas da testa, além de seu uso principal em linhas glabelares. No entanto, esses pedidos devem ser considerados off-label, pois o FDA não os aprovou.

Efeitos colaterais associados

Os efeitos adversos comuns do Jeuveau incluem pálpebras caídas, dores de cabeça e sensação de resfriado. Embora sejam menos frequentes, os efeitos colaterais graves podem incluir dor no pescoço, exaustão e boca seca.

Dose de administração e diretrizes

O Jeuveau é injetado por via intramuscular em cada um dos cinco locais em um volume de 0,1 mL (4 unidades) para tratar as linhas glabelares. Isso resulta em um total de 20 unidades. A frequência do retratamento não deve exceder a cada três meses.

contra-indicações

Pacientes que são conhecidos por serem hipersensíveis à toxina prabotulínica-XVFS ou a qualquer um de seus constituintes não devem usar o Jeuveau. Além disso, não deve ser administrado a pessoas que tenham uma infecção nos locais de injeção pretendidos ou que tenham doenças neuromusculares como síndrome de Lambert-Eaton ou miastenia gravis.

2. Neuromoduladores dopaminérgicos

A classe farmacêutica conhecida como moduladores dopaminérgicos afeta a ação da dopamina, um neurotransmissor crucial que controla a motivação, emoção, movimento e pensamento. Esses moduladores são frequentemente usados para tratar distúrbios neurológicos e psiquiátricos, como doença de Parkinson, esquizofrenia e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Eles aumentam ou diminuem a transmissão de dopamina no cérebro. Para modificar a disponibilidade e a atividade da dopamina no cérebro, os moduladores dopaminérgicos atuam nos receptores de dopamina ou alteram a síntese, liberação e recaptação da dopamina. Esses medicamentos podem ajudar a restaurar o equilíbrio dos sistemas de dopamina perturbados e reduzir os sintomas de doenças relacionadas à dopamina, concentrando-se em vias dopaminérgicas específicas.

1. Levodopa

A doença de Parkinson e outros tipos de parkinsonismo são as principais condições tratadas com levodopa, comumente chamada de L-DOPA. Ele funciona como um precursor da dopamina, um neurotransmissor que o cérebro de pacientes com doença de Parkinson carece em quantidades suficientes. A levodopa reduz os sintomas motores, como bradicinesia (lentidão de movimento), rigidez e tremores, aumentando os níveis de dopamina.

Fato

A carbidopa, um inibidor periférico da dopa descarboxilase, é frequentemente usada em conjunto com a levodopa. Apenas uma pequena quantidade de levodopa atinge o sistema nervoso central quando administrada por via oral porque é rapidamente descarboxilada em dopamina nos tecidos periféricos. Para aumentar sua biodisponibilidade, a terapia combinada deve ser usada. Por esse motivo, inibidores periféricos da dopa descarboxilase, como a carbidopa, são frequentemente usados em conjunto com a levodopa.

Mecanismo de ação

A enzima dopa descarboxilase do cérebro transforma a levodopa em dopamina ao passar pela barreira hematoencefálica. Ao restaurar as reservas de dopamina, essa conversão aumenta a neurotransmissão dopaminérgica e reduz os sintomas motores relacionados à doença de Parkinson.

Dados clínicos sobre eficácia

Os dados clínicos apoiam continuamente a eficácia da Levodopa na redução dos sintomas motores na doença de Parkinson. Pesquisas indicam que a levodopa melhora consideravelmente as atividades diárias, a qualidade de vida e a função motora nas fases inicial e avançada da doença. A introdução precoce da levodopa produz ganhos motores significativos sem comprometer os resultados a longo prazo, de acordo com a pesquisa LEAP. No entanto, o uso prolongado pode resultar em problemas motores, como discinesias e o fenômeno “liga-desliga”, necessitando de modificações na terapia. Esses resultados demonstram o papel crítico que a levodopa desempenha no tratamento da doença de Parkinson, com monitoramento cuidadoso necessário para equilibrar os efeitos colaterais e a eficácia.

Formas de dosagem disponíveis

Existem várias formulações de levodopa disponíveis, incluindo:

Comprimidos orais: Frequentemente usado em conjunto com a carbidopa para aumentar a eficácia e diminuir os efeitos colaterais auxiliares.

Pó para inalação oral: Para pacientes com Parkinson que já recebem terapia com levodopa e carbidopa, o pó para inalação oral é recomendado para o tratamento esporádico de episódios de off.

Outros benefícios clínicos

A levodopa é usada para tratar o parkinsonismo pós-encefalítico e o parkinsonismo sintomático após sobredosagem de monóxido de carbono, além da doença de Parkinson.

Efeitos colaterais associados

A levodopa freqüentemente causa os seguintes efeitos colaterais: hipotensão ortostática, alucinações, confusão, discinesias (movimentos involuntários que podem ocorrer com o uso prolongado), náuseas e vômitos, que são frequentemente causados pela produção periférica de dopamina.

Dose de administração e diretrizes

As necessidades de cada paciente e a intensidade dos sintomas determinam a dosagem de levodopa. Para reduzir os efeitos colaterais, geralmente é iniciado com uma dose baixa e aumentado gradualmente.

contra-indicações

A levodopa não deve ser usada em pacientes com:

• Hipersensibilidade: A qualquer ingrediente da formulação, incluindo levodopa.
• A causa do glaucoma de ângulo estreito.
• Melanoma: a levodopa pode aumentar a probabilidade de melanoma.
• Estão tomando inibidores não seletivos da monoamina oxidase (IMAOs) como possibilidade de uma crise hipertensiva, uso concomitante
• A levodopa também deve ser usada com cautela em pacientes com histórico de úlcera péptica, problemas de saúde mental ou doenças cardiovasculares.

1. Pramipexol (Mirapex)

O pramipexol é um agonista da dopamina sem ergot que é vendido sob a marca Mirapex. É usado para tratar os sintomas da RLS e da doença de Parkinson idiopática.

Fato

O pramipexol, que trata uma variedade de déficits dopaminérgicos, é licenciado tanto para a doença de Parkinson quanto para a síndrome das pernas inquietas.

Mecanismo de ação

Como agonista do receptor de dopamina, o pramipexol tem como alvo principalmente os subtipos D₂ e D₂, que são importantes para controlar o humor e a função motora. O pramipexol compensa a diminuição dos níveis de dopamina no cérebro ao se ligar e ativar esses receptores de dopamina, especialmente em regiões como os gânglios basais que são afetados pela doença de Parkinson. Essa ação reduz o desconforto e as dificuldades de sono associados à Síndrome das Pernas Inquietas, bem como os sinais motores da doença de Parkinson, incluindo tremores, bradicinesia e rigidez. Além disso, acredita-se que a capacidade do pramipexol de ativar seletivamente o receptor DⅡ aumenta sua eficácia no tratamento dessas doenças.

Dados clínicos sobre eficácia

Com base em estudos clínicos, o pramipexol reduz com sucesso os sintomas motores da doença de Parkinson. O pramipexol melhorou dramaticamente a função motora e a qualidade de vida em pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial, de acordo com uma pesquisa publicada na Neurology em 2000.

Foi demonstrado que o pramipexol reduz os sintomas e melhora a qualidade do sono no tratamento da síndrome das pernas inquietas. O pramipexol melhorou a eficiência do sono e diminuiu a intensidade dos sintomas da RLS com base em outro estudo clínico.

Formas de dosagem disponíveis

Tanto as formas de comprimido oral de liberação imediata quanto as de liberação prolongada de pramipexol estão acessíveis. Os comprimidos de liberação prolongada geralmente são tomados uma vez ao dia, mas os comprimidos de liberação imediata geralmente são tomados três vezes ao dia.

Outros benefícios clínicos

O pramipexol foi estudado por seus possíveis benefícios neuroprotetores na doença de Parkinson, além de seus principais usos. Embora mais pesquisas sejam necessárias para corroborar esses achados, alguns estudos indicam que isso pode impedir o avanço da doença.

Efeitos colaterais associados

Hipotensão ortostática, náuseas, tonturas e sonolência são efeitos colaterais típicos do pramipexol. Além disso, pode levar a comportamentos obsessivos, como compras excessivas, hipersexualidade ou jogos de azar.

Dose de administração e diretrizes

A doença a ser tratada determina a dosagem de pramipexol:

Doença de Parkinson: A dosagem inicial é geralmente de três doses de 0,375 mg por dia. Dependendo da reação e tolerância do paciente, a dosagem pode ser aumentada progressivamente.

Síndrome das pernas inquietas: A dosagem sugerida para a síndrome das pernas inquietas é de 0,125 mg uma vez ao dia, duas a três horas antes de dormir.

Pacientes com insuficiência renal necessitam de modificações de dose.

contra-indicações

Pacientes hipersensíveis ao pramipexol ou a qualquer um de seus ingredientes não devem tomá-lo. Como pode piorar os transtornos psicóticos, deve ser usado com cuidado em indivíduos com histórico deles.

3. Neuromoduladores serotoninérgicos

1. Fluoxetina (Prozac)

O Prozac, também conhecido como fluoxetina, é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (SSRI) usado principalmente para tratar transtorno disfórico pré-menstrual (PMDD), transtorno depressivo maior, transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e bulimia nervosa. Ele age aumentando os níveis de serotonina no cérebro, o que melhora a estabilidade emocional e o humor.

Fato

Um avanço no tratamento da depressão foi feito em 1987, quando a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) autorizou a fluoxetina, o primeiro SSRI.

Mecanismo de ação

Os níveis de serotonina na fenda sináptica aumentam porque a fluoxetina inibe a absorção da serotonina nos terminais nervosos pré-sinápticos. Acredita-se que esse aumento na atividade serotoninérgica influencie as propriedades ansiolíticas e depressivas da fluoxetina.

Dados clínicos sobre eficácia

Os ensaios clínicos demonstraram a eficácia da fluoxetina no tratamento de várias condições:

Transtorno Depressivo Maior (MDD): Pacientes ambulatoriais adultos com MDD participaram de um estudo de 5 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, no qual a fluoxetina reduziu significativamente os sintomas de depressão, conforme avaliado pela Escala de Classificação de Depressão de Hamilton (HAM-D), em comparação com um placebo. A eficácia da fluoxetina na redução dos sintomas depressivos foi demonstrada pelas maiores reduções nos escores HAM-D observadas em pacientes que receberam a medicação.

Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC): A eficácia da fluoxetina no tratamento de pacientes adultos com TOC foi avaliada em uma pesquisa duplo-cega de 13 semanas, controlada por placebo. Comparando os participantes tratados com fluoxetina e os tratados com placebo, o primeiro mostrou uma diminuição substancial nos sintomas do TOC, conforme avaliado pela Escala Obsessivo-Compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS). Esta pesquisa valida o uso da fluoxetina no tratamento dos sintomas do TOC.

Bulimia nervosa: Uma dose de 60 mg/dia de fluoxetina diminuiu significativamente a frequência de episódios de compulsão alimentar e vômito quando comparada a um placebo em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo de 8 semanas envolvendo 387 mulheres com diagnóstico de bulimia nervosa. Melhorias também foram observadas em atitudes e comportamentos relacionados, incluindo desespero e desejo por carboidratos. Os benefícios também foram observados com a dose de 20 mg/dia, embora não tanto.

Transtorno do pânico: Um estudo de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, avaliou o quão bem a fluoxetina funcionou para pessoas com transtorno do pânico. Os resultados demonstraram o potencial terapêutico da fluoxetina no tratamento dos sintomas do transtorno do pânico, mostrando que os pacientes tratados com a medicação tiveram uma frequência muito menor de ataques de pânico do que aqueles que receberam um placebo.

Formas de dosagem disponíveis

A fluoxetina está disponível em várias formas orais:

• Cápsulas: 10 mg, 20 mg, 40 mg e 90 mg de liberação retardada.
• Comprimidos: 10 mg, 20 mg e 60 mg.
• Solução oral: 20 mg/5 mL.

Outros benefícios clínicos

A fluoxetina tem sido usada off-label para condições diferentes de suas indicações primárias, incluindo:

• Ejaculação precoce: Alguns homens podem apresentar ejaculação retardada como resultado do impacto da fluoxetina nos níveis de serotonina.
• Fibromialgia: Com base em alguns estudos, a fluoxetina pode ajudar a reduzir os sintomas da fibromialgia, incluindo cansaço e dor.

Efeitos colaterais associados

Náuseas, dores de cabeça, insônia, boca seca e disfunção sexual são efeitos adversos típicos. A síndrome da serotonina é um dos efeitos colaterais mais graves que podem ocorrer, principalmente quando combinada com outros medicamentos serotoninérgicos.

Dose de administração e diretrizes

Cada condição tem uma primeira dosagem recomendada diferente:

Depressão e TOC: Normalmente 20 mg por dia, com possíveis aumentos dependendo da resposta.

Transtorno do pânico: 10 mg por dia inicialmente, depois 20 mg após uma semana.

A resposta individual e a tolerabilidade devem ser levadas em consideração ao ajustar as dosagens.

contra-indicações

A fluoxetina está contra-indicada em pacientes:

• Tomando inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) ou dentro de 14 dias após a interrupção da terapia com MAOI.
• Uso de pimozida ou tioridazina devido ao risco de prolongamento do intervalo QT.
• Com hipersensibilidade conhecida à fluoxetina ou a qualquer um de seus componentes.

1. Sertralina (Zoloft)

Conhecida pela marca Zoloft, a sertralina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (SSRI) que é frequentemente prescrito para tratar várias doenças mentais, como transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno depressivo maior (MDD), transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e transtorno de ansiedade social.

Fato

A sertralina foi um dos antidepressivos mais comumente prescritos nos EUA em 2022, indicando que é amplamente utilizada em ambientes clínicos.

Mecanismo de ação

A sertralina atua impedindo que a serotonina, um neurotransmissor, seja reabsorvida pelos neurônios pré-sinápticos. Acredita-se que seus efeitos antidepressivos e ansiolíticos sejam atribuídos a essa inibição, que aumenta a disponibilidade de serotonina na fenda sináptica e melhora a neurotransmissão serotoninérgica.

Dados clínicos sobre eficácia

Transtorno Depressivo Maior (MDD): No tratamento de MDD moderado a grave, a sertralina foi mais eficaz do que um placebo em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo. A Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS) mostrou uma diminuição significativa nos sintomas depressivos ao longo de 12 semanas.

Transtorno de ansiedade social (SAD): Indivíduos tratados com sertralina mostraram um aumento de 40% nas classificações da Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS) acima do placebo em um estudo duplo-cego de 20 semanas.

Formas de dosagem disponíveis

A sertralina está disponível nas seguintes formulações orais:

Comprimidos: 25 mg, 50 mg e 100 mg.

Solução concentrada oral: 20 mg/mL.

Outros benefícios clínicos

A sertralina tem sido usada off-label para doenças como PTSD e transtorno de ansiedade generalizada, além de seus usos primários. No entanto, sua eficácia no tratamento do PTSD demonstrou apenas pequenas vantagens, e mais estudos são necessários.

Efeitos colaterais associados

A sertralina freqüentemente causa náuseas, diarreia, dores de cabeça, insônia, boca seca e disfunção sexual como efeitos adversos. Geralmente menores, esses efeitos adversos desaparecem com o uso prolongado. A sertralina, no entanto, tem uma caixa preta de aviso para aumentar o risco de pensamentos e ações suicidas em crianças, adolescentes e adultos jovens, especialmente nos estágios iniciais do tratamento.

Dose de administração e diretrizes

As doses iniciais recomendadas para a sertralina variam de acordo com a condição:

• Transtorno Depressivo Maior e TOC: 50 mg uma vez por dia.
• Transtorno do pânico, PTSD e transtorno de ansiedade social: 25 mg uma vez por dia, aumentando para 50 mg após uma semana.

A dose mais alta sugerida é de 200 mg por dia, e as dosagens podem ser alteradas em incrementos de 25 mg por semana durante pelo menos uma semana. A sertralina pode ser tomada com ou sem alimentos.

contra-indicações

Os pacientes não devem tomar sertralina:

• Devido à possibilidade de síndrome da serotonina, durante o uso de inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) ou dentro de 14 dias após a interrupção da terapia com MAOI.
• No caso de co-administração de pimozida pode resultar em arritmias cardíacas graves.
• Se tiverem histórico de hipersensibilidade relacionada à sertralina ou a qualquer um de seus constituintes.
• A solução oral de sertralina, que inclui álcool e pode resultar em uma interação dissulfiram-álcool, deve ser tomada com dissulfiram.

4. Neuromoduladores GABAérgicos

Compostos conhecidos como neuromoduladores érgicos do ácido gama-aminobutírico (GABA) afetam a ação do GABA, o principal neurotransmissor inibitório no cérebro. O GABA regula o humor, a cognição e o controle motor preservando o equilíbrio entre a excitação e a inibição neuronal. Para tratar uma variedade de condições neurológicas e psiquiátricas, incluindo ansiedade, epilepsia, insônia e alcoolismo, os neuromoduladores que têm como alvo o sistema GABAérgico são cruciais, pois podem aumentar ou diminuir a transmissão GABAérgica. Essas substâncias funcionam alterando a produção e a degradação do GABA, modificando a ativação do receptor ou interagindo com os receptores GABA. Devido à sua relevância na compreensão da função cerebral e dos potenciais usos terapêuticos, os neuromoduladores GABAérgicos são o foco da pesquisa.

1. Gabapentina (Neurontin)

A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) autorizou a gabapentina, um medicamento anticonvulsivante, em 1993. É vendido sob a marca Neurontin. Foi criado pela primeira vez como um antiespasmódico e relaxante muscular, mas mais tarde foi descoberto que era útil como tratamento adjuvante para convulsões parciais e dores neuropáticas.

Fato

Os efeitos calmantes e eufóricos da gabapentina em altas doses levaram a relatos de uso indevido, especialmente entre pessoas com histórico de abuso de substâncias.

Mecanismo de ação

O processo exato pelo qual a gabapentina atua não é totalmente compreendido. Ao se ligar à subunidade α2δ dos canais de cálcio dependentes de voltagem no sistema nervoso central, acredita-se que diminua a liberação excitatória de neurotransmissores, o que, por sua vez, reduz a transmissão da dor e a excitabilidade neuronal.

Dados clínicos sobre eficácia

A eficácia da gabapentina no tratamento da dor neuropática foi avaliada em vários ensaios clínicos. De acordo com uma revisão abrangente e meta-análise de ensaios clínicos randomizados, a gabapentina foi mais eficaz do que um placebo, reduzindo a intensidade da dor em pacientes com dor neuropática em pelo menos 30% e 50%, respectivamente. No entanto, vários estudos publicados alteraram os resultados primários para favorecer a gabapentina, e vários estudos patrocinados pela indústria foram contestados por viés na notificação de resultados. Além disso, pesquisas que examinaram estudos não publicados levantaram preocupações sobre a subnotificação dos efeitos colaterais da gabapentina.

Formas de dosagem disponíveis

A gabapentina vem em uma variedade de formas orais, como pílulas, cápsulas e soluções orais, e suas dosagens variam de 100 mg a 800 mg.

Outros benefícios clínicos

Além de seus principais usos, a gabapentina tem sido usada para tratar a síndrome das pernas inquietas moderada a grave e doenças de dor neuropática, incluindo neuropatia diabética.

Efeitos colaterais associados

A gabapentina freqüentemente causa edema periférico, tontura, sonolência e anormalidades na marcha. A depressão respiratória é um dos efeitos colaterais menos frequentes, mas potencialmente graves, especialmente quando tomada com outros medicamentos que deprimem o sistema nervoso central.

Dose de administração e diretrizes

A condição a ser tratada determina a dosagem de gabapentina. A dosagem diária recomendada para pessoas com crises parciais é entre 900 e 1800 mg, dividida em três doses. Conforme tolerado, a primeira dose para neuralgia pós-herpética é geralmente 300 mg no primeiro dia, 600 mg no segundo dia e 900 mg no terceiro dia. Pacientes com insuficiência renal necessitam de modificações de dose.

contra-indicações

Pessoas com histórico de hipersensibilidade reconhecida à gabapentina ou a qualquer um de seus ingredientes não devem usá-la. Pacientes com insuficiência renal devem ter cuidado porque a depuração da medicação está prejudicada.

1. Diazepam (Valium)

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o medicamento benzodiazepínico diazepam, vendido sob a marca Valium, para o tratamento de transtornos de ansiedade, alívio de curto prazo dos sintomas de ansiedade, espasticidade relacionada a distúrbios dos neurônios motores superiores, espasmos musculares, ansiedade pré-operatória, tratamento de alguns pacientes com epilepsia refratária e como adjuvante em convulsões recorrentes graves convulsões e estado epiléptico.

Fato

Em comparação com os benzodiazepínicos de ação mais curta, o diazepam tem uma meia-vida mais longa, o que resulta em efeitos mais duradouros e menor chance de sintomas de abstinência.

Mecanismo de ação

O complexo receptor do ácido gama-aminobutírico (GABA) é onde o diazepam se liga para aumentar os efeitos inibitórios da neurotransmissão GABA. O aumento da hiperpolarização neuronal como resultado dessa interação produz efeitos sedativos, ansiolíticos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares.

Dados clínicos sobre eficácia

Transtornos de ansiedade: Em 2007, o Journal of Psychopharmacology publicou uma revisão sistemática e uma meta-análise que avaliaram a eficácia dos benzodiazepínicos, como o diazepam, no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG). De acordo com o estudo, os benzodiazepínicos reduziram drasticamente os sintomas de ansiedade de forma mais eficaz do que um placebo.

Status epiléptico: Um estudo de 2000 comparando lorazepam e diazepam para o tratamento do estado epiléptico pediátrico foi publicado no New England Journal of Medicine. Com uma maior incidência de cessação das crises em 10 minutos após o tratamento, os dados mostraram que o lorazepam foi mais eficaz do que o diazepam na interrupção das convulsões.

Formas de dosagem disponíveis

O diazepam está disponível em várias formulações:

Comprimidos orais: Comumente prescrito para o controle da ansiedade e do espasmo muscular.

Solução injetável: Usado para controle de convulsões agudas e sedação pré-operatória.

Gel retal: Indicado para o tratamento agudo de convulsões em pacientes com epilepsia.

Outros benefícios clínicos

O diazepam tem sido usado para fins fora de suas indicações primárias, incluindo o controle dos sintomas de abstinência alcoólica, diminuindo a chance de crises de abstinência e administrando sedação.

Efeitos colaterais associados

Fraqueza muscular, exaustão e sonolência são efeitos adversos comuns do diazepam. A depressão respiratória é um dos efeitos colaterais graves que podem ocorrer, principalmente quando tomada com outros medicamentos que deprimem o sistema nervoso central.

Dose de administração e diretrizes

A condição médica a ser tratada determina a dosagem de diazepam:

Transtornos de ansiedade: 2-10 mg por via oral a cada 6-12 horas, conforme necessário.

Espasmos musculares: 2-10 mg por via oral a cada 3-4 horas, conforme necessário.

Status epiléptico: 5-10 mg por via intravenosa, repetidos a cada 10-15 minutos, se necessário, até um total de 30 mg.

contra-indicações

Pacientes com glaucoma agudo de ângulo estreito, insuficiência respiratória grave ou alergia a medicamentos conhecida não devem tomar diazepam. Pacientes com histórico de uso indevido de substâncias, depressão ou ideação suicida devem ser tratados com cautela.

5. Moduladores glutamatérgicos e NMDA

Os compostos que afetam o sistema glutamatérgico, a principal rede de neurotransmissores excitatórios do cérebro, incluem moduladores glutamatérgicos e NMDA. Os receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA), essenciais para a plasticidade sináptica, aprendizado e memória, são o principal alvo desses moduladores. Inúmeras condições neurológicas e psiquiátricas, como esquizofrenia, depressão e doença de Alzheimer, têm sido associadas à desregulação da função do receptor NMDA. Esses moduladores têm potencial terapêutico para tratar problemas cognitivos e de humor, bem como doenças neurodegenerativas, aumentando ou diminuindo a função do receptor NMDA. Agonistas, antagonistas e reguladores alostéricos são exemplos de moduladores do receptor NMDA que ajustam a atividade do receptor. A excitotoxicidade, um processo relacionado a danos neuronais em doenças como derrame e lesão cerebral traumática, pode resultar da superativação dos receptores NMDA. Por outro lado, os sintomas mentais e os déficits cognitivos estão relacionados à diminuição da ativação do NMDA. Diferentes tipos de moduladores de NMDA são exemplificados por medicamentos como cetamina, memantina e D-cicloserina, que têm usos que vão desde neuroproteção e anestesia até o tratamento da depressão. Novos produtos químicos que têm como alvo os receptores NMDA estão sendo investigados em pesquisas em andamento para criar tratamentos mais seguros e eficazes para uma variedade de condições neurológicas e de saúde mental.

1. Memantina (Namenda)

A memantina é um medicamento prescrito que é usado principalmente para tratar a doença de Alzheimer moderada a grave. É vendido sob a marca Namenda. É membro do grupo de medicamentos chamados antagonistas do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato). A memantina é frequentemente usada para melhorar o desempenho cognitivo e diminuir o avanço dos sintomas da doença de Alzheimer, por si só ou em conjunto com inibidores da colinesterase, como o donepezil. Pode ajudar a preservar a memória, a consciência e a capacidade de realizar tarefas diárias por um longo período de tempo, mesmo que não trate a doença.

Fato

A Alemanha autorizou a memantina para uso médico em 1989, e os EUA seguiram o exemplo em 2003.

Mecanismo de ação

A memantina é um antagonista não competitivo (de canal aberto) do receptor NMDA com afinidade baixa a moderada. Ele inibe os efeitos do excesso de glutamato, que se acredita ser um fator contribuinte nos sintomas da doença de Alzheimer, ao se ligar a canais de cátions que são regulados pelos receptores NMDA. A excitotoxicidade, um processo que pode causar danos aos neurônios, é diminuída por essa atividade.

Dados clínicos sobre eficácia

Muitas pesquisas clínicas foram conduzidas sobre a memantina para avaliar sua segurança e eficácia no tratamento da doença de Alzheimer (DA) moderada a grave. Seus efeitos foram examinados em vários estudos de fase III que são randomizados e controlados por placebo. Uma meta-análise de seis estudos com 1.826 pacientes avaliou os efeitos da memantina nos sintomas comportamentais, nas atividades diárias e na função cognitiva. De acordo com os resultados, o tratamento com memantina levou a um menor declínio nessas áreas do que o placebo, indicando um leve impacto positivo.

Formas de dosagem disponíveis

A memantina está disponível em várias formulações:

• Comprimidos: Dosagens de 5 mg e 10 mg.
• Cápsulas de liberação prolongada: Dosagens de 7 mg, 14 mg, 21 mg e 28 mg.
• Solução oral: Concentração de 2 mg/mL.

Outros benefícios clínicos

A memantina tem sido investigada quanto a possíveis vantagens em várias condições neurológicas marcadas pela excitotoxicidade, como demência vascular e distúrbios neurodegenerativos específicos, além de seu uso principal na doença de Alzheimer. No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar sua eficácia nesses ambientes.

Efeitos colaterais associados

Constipação, dores de cabeça, tontura e confusão são efeitos colaterais típicos da memantina. Hipertensão, sonolência ou alucinações são efeitos colaterais menos comuns.

Dose de administração e diretrizes

A memantina é geralmente iniciada com uma dose de 5 mg uma vez por dia e aumentada em 5 mg por semana até atingir a dose alvo de 20 mg por dia, que é administrada em 10 mg duas vezes ao dia. Começando com 7 mg uma vez ao dia, a dosagem da formulação de liberação prolongada é aumentada em 7 mg por semana, até um máximo de 28 mg uma vez ao dia. Pacientes com insuficiência renal significativa podem necessitar de modificações de dose.

contra-indicações

Pacientes com histórico de hipersensibilidade conhecida à memantina ou a qualquer um de seus ingredientes não devem tomá-la. Uma vez que a farmacocinética da memantina não foi avaliada nesta população, deve-se ter cuidado ao administrar o medicamento a indivíduos com insuficiência hepática grave.

1. Esketamine (Spravato)

A esketamina, o enantiômero S da cetamina, é comercializada como spray nasal sob o nome Spravato. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) o aprovou para o tratamento do transtorno depressivo maior (MDD) e da depressão resistente ao tratamento (TRD) em pacientes que têm pensamentos ou ações suicidas agudas. Para pessoas que não reagiram aos tratamentos padrão, o Spravato é um divisor de águas porque age rapidamente, geralmente em poucas horas, em contraste com os antidepressivos típicos, que podem levar semanas para começar a funcionar. O Spravato só é administrado sob supervisão médica em uma unidade de saúde licenciada como parte de um programa de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS) devido à possibilidade de dissociação e abuso. Além de tomar Spravato, os pacientes também continuam tomando um antidepressivo oral.

Fato

Como o primeiro antagonista do receptor NMDA para o tratamento da depressão, o Spravato foi licenciado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para TRD em 2019.

Mecanismo de ação

A esketamina é um antagonista ionotrópico do receptor de glutamato que não é seletivo nem competitivo com o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Não existe um mecanismo exato conhecido pelo qual a cetamina funcione como antidepressivo. A ativação do receptor AMPA e a modulação do receptor NMDA são duas formas sugeridas.

Dados clínicos sobre eficácia

A eficácia do spray nasal Spravato (esketamina) no tratamento da depressão resistente ao tratamento (TRD) foi avaliada em vários ensaios clínicos. Pacientes que receberam Spravato mais um antidepressivo oral mostraram uma melhora estatisticamente significativa em seus sintomas de depressão em comparação com aqueles que receberam um placebo mais um antidepressivo oral em uma importante pesquisa de Fase 3. Em particular, 52,5% dos pacientes apresentaram remissão com Spravato na semana 4, enquanto 31,0% o fizeram com um placebo. Além disso, os pacientes que receberam spray nasal de esketamina tiveram uma chance 1,54 vezes maior de obter uma resposta terapêutica em comparação com aqueles que receberam quetiapina para TRD.

Formas de dosagem disponíveis

O spray nasal Spravato contém um total de 28 mg de esketamina e vem em um dispositivo que fornece dois sprays.

Outros benefícios clínicos

Além de sua indicação primária para TRD, a esketamina mostrou benefícios potenciais na redução rápida dos sintomas depressivos em pacientes com TDM e ideação ou comportamento suicida agudo.

Efeitos colaterais associados

Dissociação, tontura, náusea, sonolência, vertigem, hipoestesia, ansiedade, lentidão, pressão arterial elevada, vômitos e sensação de intoxicação são efeitos adversos típicos.

Dose de administração e diretrizes

Uma fase de indução com administração duas vezes por semana durante as primeiras quatro semanas, seguida por uma fase de manutenção com dosagem semanal ou quinzenal, conforme necessário, é o plano de dosagem sugerido para Spravato em TRD. Devido à possibilidade de consequências adversas, cada sessão precisa ser monitorada.

contra-indicações

Pacientes com histórico de hemorragia intracerebral, malformação arteriovenosa, doença vascular aneurismática ou hipersensibilidade à esketamina ou a qualquer um de seus excipientes não devem tomar Spravato.

6. Neuromoduladores noradrenérgicos e estimulantes

Compostos conhecidos como neuromoduladores noradrenérgicos e estimulantes afetam o sistema de norepinefrina (noradrenalina) e outros neurotransmissores para controlar a excitação, a atenção e o desempenho cognitivo. O sistema locus coeruleus-noradrenérgico, importante para reações de estresse, regulação do humor e função executiva, é o principal alvo desses moduladores. Como aumentam a atividade da dopamina e da norepinefrina, estimulantes como metilfenidato e anfetaminas são úteis no tratamento de doenças como narcolepsia e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). A atomoxetina e a reboxetina são exemplos de drogas noradrenérgicas que aumentam especificamente os níveis de norepinefrina para melhorar o foco e o controle impulsivo. Os usos potenciais desses neuromoduladores em distúrbios neurológicos e psiquiátricos, como depressão, declínio cognitivo e doenças neurodegenerativas, estão sendo amplamente pesquisados.

1. Atomoxetina (Strattera)

A atomoxetina, um medicamento não estimulante licenciado para o tratamento do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em crianças, adolescentes e adultos, é vendida sob o nome comercial Strattera. A atomoxetina, que é categorizada como um inibidor seletivo da recaptação da norepinefrina (NRI) em contraste com os estimulantes convencionais, oferece uma alternativa para pessoas que podem não reagir bem aos estimulantes ou que estão preocupadas com seu potencial de dependência.

Fato

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a atomoxetina como o primeiro medicamento não estimulante para o tratamento do TDAH, oferecendo aos pacientes uma opção alternativa de terapia.

Mecanismo de ação

Ao inibir especificamente o transportador pré-sináptico de norepinefrina (NET), a atomoxetina impede que a norepinefrina seja reabsorvida por todo o cérebro. Isso aumenta a neurotransmissão adrenérgica ao aumentar os níveis de norepinefrina na fenda sináptica. Além disso, a atomoxetina aumenta indiretamente os níveis de dopamina em partes do cérebro ligadas à atenção e à função executiva, como o córtex pré-frontal.

Dados clínicos sobre eficácia

A atomoxetina demonstrou em ensaios clínicos ser eficaz na redução dos sintomas de TDAH em uma variedade de faixas etárias. Quando comparada a um placebo, a atomoxetina melhorou significativamente a sintomatologia e os resultados funcionais em pessoas com TDAH, de acordo com uma meta-análise de seis estudos de curto prazo. De acordo com um estudo diferente, o tratamento com atomoxetina mostrou tamanhos de impacto pequenos em 4 semanas e tamanhos de efeito moderados em 6 meses, sugerindo que ele se tornou mais eficaz com o tempo.

Formas de dosagem disponíveis

A atomoxetina vem em várias dosagens em forma de comprimido, permitindo uma dosagem flexível que pode ser personalizada para atender às necessidades de cada paciente. Normalmente, as cápsulas são tomadas uma ou duas vezes por dia, com ou sem refeições.

Outros benefícios clínicos

A atomoxetina também foi investigada para distúrbios adicionais, além de sua principal aplicação no TDAH. Em pessoas com TDAH e depressão comórbida, por exemplo, descobriu-se que reduziu drasticamente os sintomas de TDAH, mas não afetou os escores de depressão.

Efeitos colaterais associados

A atomoxetina freqüentemente causa boca seca, náuseas, tontura, insônia e diminuição do apetite como efeitos adversos. A pressão arterial e a frequência cardíaca também podem aumentar em certos casos. Lesões hepáticas e um risco elevado de pensamentos suicidas são efeitos colaterais incomuns, mas perigosos, especialmente em crianças e adolescentes. Para controlar esses possíveis perigos, os profissionais de saúde devem fazer um monitoramento de rotina.

Dose de administração e diretrizes

Para crianças e adolescentes até 70 kg, a primeira dose recomendada de atomoxetina é de aproximadamente 0,5 mg/kg; esta pode ser aumentada para uma dose alvo de 1,2 mg/kg/dia após pelo menos três dias. A dose inicial para adultos e indivíduos com peso superior a 70 kg é de 40 mg por dia; após pelo menos três dias, a dose alvo pode ser aumentada para 80 mg por dia. Recomenda-se uma ingestão diária não superior a 100 mg. A resposta clínica e a tolerabilidade devem ser levadas em consideração ao ajustar a dosagem.

contra-indicações

Pacientes com feocromocitoma, glaucoma de ângulo estreito ou doenças cardiovasculares graves que possam ser agravadas pela elevação da pressão arterial ou da frequência cardíaca não devem usar atomoxetina. Pacientes que apresentaram sinais de alergia ao medicamento ou a qualquer um de seus ingredientes não devem tomá-lo. Além disso, como a atomoxetina aumenta o risco de crise hipertensiva, ela não deve ser tomada dentro de 14 dias após a interrupção de um IMAO ou concomitantemente com um.

1. Metilfenidato (Ritalina, Concerta)

Estimulante do sistema nervoso central, o metilfenidato é frequentemente administrado para tratar a narcolepsia e o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). Ele vem em uma variedade de marcas, como Ritalina e Concerta, e cada uma oferece uma formulação exclusiva para atender às demandas do paciente.

Fato

Em todo o mundo, o metilfenidato é utilizado, embora as taxas de prescrição variem de país para país. À medida que o TDAH se tornou mais amplamente reconhecido e diagnosticado, o número de prescrições para ele aumentou nos últimos anos.

Mecanismo de ação

O metilfenidato exerce principalmente seus efeitos terapêuticos inibindo a recaptação de dopamina e norepinefrina nos neurônios pré-sinápticos. Essa inibição aumenta a disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, aumentando a neurotransmissão e levando a uma melhor atenção e foco em indivíduos com TDAH.

Dados clínicos sobre eficácia

Numerosos estudos demonstraram a eficácia do metilfenidato no tratamento dos sintomas de TDAH. Um grande ensaio clínico randomizado, duplo-cego, demonstrou melhorias significativas na atenção e no comportamento entre adultos com TDAH tratados com metilfenidato. Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados indicou que o metilfenidato reduz efetivamente os principais sintomas de TDAH em crianças e adolescentes. No entanto, a mesma análise observou que, embora os sintomas tenham melhorado, havia evidências limitadas de melhora significativa no desempenho acadêmico. Além disso, um estudo controlado em vários locais com foco em adolescentes descobriu que o metilfenidato OROS uma vez ao dia reduziu significativamente os sintomas de TDAH e foi bem tolerado em doses de até 72 mg/dia.

Formas de dosagem disponíveis

O metilfenidato está disponível em várias formas de dosagem:

• Comprimidos de liberação imediata: Ofereça um início rápido de ação, mas várias dosagens são necessárias ao longo do dia.
• Cápsulas/comprimidos de liberação prolongada: Destinado à dosagem uma vez ao dia, proporcionando um impacto terapêutico duradouro.
• Adesivos transdérmicos: Aplique o medicamento pela pele por um longo período.

Outros benefícios clínicos

O metilfenidato está autorizado para tratar a narcolepsia, uma condição do sono marcada pela sonolência diurna excessiva, além do TDAH. Suas qualidades estimulantes estimulam a excitação das pessoas afetadas.

Efeitos colaterais associados

O metilfenidato freqüentemente causa os seguintes efeitos colaterais:

• Insônia
• Apetite diminuído
• Uma dor de cabeça
• Dor no abdômen
• Frequência cardíaca elevada
• Raramente, os pacientes podem ter pressão alta, tontura ou alterações de humor.

Dose de administração e diretrizes

A dosagem de metilfenidato varia de acordo com as características e formulações específicas do paciente:

• Liberação imediata: Geralmente começa com uma dose baixa e é ajustada gradualmente de acordo com a tolerabilidade e a resposta clínica.
• Lançamento estendido: Geralmente começa com uma dose definida e é modificada conforme necessário.

contra-indicações

O metilfenidato é contra-indicado em indivíduos com:

• Pessoas com histórico de hipersensibilidade conhecida ao metilfenidato ou a qualquer um de seus ingredientes
• Tensão, agitação ou ansiedade significativas
• Tiques de glaucoma ou história da síndrome de Tourette na família

Aplicações clínicas de neuromoduladores

Uma variedade de abordagens terapêuticas que alteram a atividade do sistema nervoso são chamadas de neuromodulação. Esses tratamentos são usados para tratar uma variedade de condições neurológicas e psiquiátricas, bem como para apoiar a reabilitação cognitiva e física. Para alterar a atividade cerebral, essas intervenções podem usar agentes farmacológicos, estimulação elétrica ou outras modalidades.

1. Distúrbios neurológicos

Doença de Parkinson

Um tratamento neuromodulador comprovado para a doença de Parkinson é a estimulação cerebral profunda (DBS). Bradicinesia, rigidez e tremores estão entre os sintomas motores que o DBS pode reduzir ao enviar impulsos elétricos para partes específicas do cérebro. Foi demonstrado que esse método melhora a qualidade de vida de indivíduos com doença de Parkinson avançada.

Epilepsia

Métodos de neuromodulação, como estimulação do nervo vago (VNS) e neuroestimulação responsiva (RNS), têm sido usados para diminuir a frequência de crises em pacientes com epilepsia resistente a medicamentos. Para pessoas que não reagem bem às terapias farmacêuticas, esses dispositivos oferecem benefícios terapêuticos ao alterar os circuitos cerebrais responsáveis pela gênese das convulsões.

Dor crônica

Um tratamento neuromodulador para problemas de dor crônica é a estimulação da medula espinhal (SCS). A SCS pode alterar a forma como os sinais de dor são transmitidos enviando pulsos elétricos para a medula espinhal, o que ajuda pacientes com problemas, incluindo síndrome de cirurgia fracassada nas costas e síndrome de dor regional complicada.

2. Transtornos psiquiátricos

Depressão e ansiedade

Para a depressão resistente ao tratamento, a estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) é um método de neuromodulação não invasivo que foi aprovado. O rTMS pode reduzir os sintomas modificando a atividade neural ligada ao controle do humor, aplicando campos magnéticos em áreas específicas do cérebro.

Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)

Para o TOC grave e sem resposta, a estimulação cerebral profunda (DBS) foi investigada como um tratamento potencial. O DBS pode diminuir a gravidade dos sintomas em alguns indivíduos, concentrando-se nos circuitos cerebrais ligados a comportamentos obsessivo-compulsivos.

Tratamento da dependência

O potencial das técnicas de neuromodulação, como rTMS e estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), para alterar os circuitos cerebrais implicados no vício está sendo estudado. Esses métodos podem diminuir os desejos e as taxas de recaída, de acordo com dados preliminares, mas mais estudos são necessários para confirmar sua eficácia.

3. Reabilitação cognitiva e motora

Recuperação de AVC

A estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) é uma abordagem de neuromodulação que tem sido usada para melhorar a neuroplasticidade e a recuperação funcional após um derrame. A tDCS pode melhorar os resultados para sobreviventes de AVC, promovendo a reabilitação motora e cognitiva por meio da modulação da excitabilidade cortical.

Terapia de lesão medular

Para aqueles com lesões na medula espinhal, a estimulação epidural da medula espinhal (SCS) demonstrou ser promissora na recuperação da função motora. Esse método pode ajudar na reabilitação motora, ativando as vias neuronais abaixo do local da lesão, fornecendo estimulação elétrica à medula espinhal.

Tecnologias experimentais e emergentes de neuromodulação

Utilizando tecnologias de ponta, a neuromodulação é uma área em rápido desenvolvimento que modifica a atividade cerebral para objetivos terapêuticos e de aprimoramento. Historicamente, a neuromodulação depende de métodos de estimulação elétrica, incluindo estimulação da medula espinhal (SCS) e estimulação cerebral profunda (DBS). Neuromodulação de circuito fechado, optogenética, terapia gênica, interfaces cérebro-computador (BCIs) e modulação neural baseada em inteligência artificial (IA) são alguns dos métodos mais avançados e precisos que foram possibilitados por desenvolvimentos recentes. O objetivo dessas tecnologias experimentais e de ponta é tratar doenças neurológicas como epilepsia, doença de Parkinson, depressão e dor crônica de uma maneira altamente personalizada, adaptável e não invasiva. A próxima geração de tecnologias de neuromodulação está abrindo as portas para terapias mais seguras, eficientes e específicas para pacientes, combinando algoritmos de aprendizado de máquina, sistemas de feedback em tempo real e procedimentos minimamente invasivos.

1. Neuromodulação em circuito fechado

A neuromodulação em circuito fechado é um avanço significativo na neurotecnologia que oferece uma forma dinâmica e personalizada de estimular o sistema nervoso e o cérebro. Ao contrário dos sistemas tradicionais de circuito aberto que fornecem estimulação predefinida, independentemente da atividade neural em tempo real do paciente, os sistemas de circuito fechado analisam continuamente os sinais cerebrais e ajustam os parâmetros de estimulação em resposta a eles. Como melhora a eficácia e reduz os efeitos colaterais, esse sistema de feedback em tempo real é particularmente promissor para o tratamento de distúrbios neurológicos como epilepsia, doença de Parkinson, dor crônica e depressão.

Como funciona?

A neuromodulação em circuito fechado consiste em um processo de três etapas:

Sistemas de monitoramento em tempo real

Sensores integrados a implantes cerebrais ou dispositivos vestíveis medem a atividade elétrica, os níveis de neurotransmissores e outros marcadores fisiológicos. Esses dispositivos monitoram os impulsos neurais e ajustam a estimulação em resposta às mudanças corporais. Por exemplo, a epilepsia é tratada com dispositivos que podem detectar o início das convulsões e estimular o cérebro rapidamente para evitar uma maior progressão. Um exemplo é o implante Picostim, que mostrou resultados promissores na redução de convulsões.

Processamento de dados e tomada de decisão

Algoritmos avançados, frequentemente conduzidos por inteligência artificial (IA) ou aprendizado de máquina, são usados para analisar os sinais cerebrais coletados a fim de encontrar anomalias ou padrões sugestivos de sintomas da doença.

Técnicas de estimulação adaptativa

O sistema modifica a duração, a frequência ou a força da estimulação com base em dados em tempo real para maximizar os benefícios terapêuticos e reduzir os efeitos colaterais. Os sistemas adaptativos aumentam a eficácia e reduzem os efeitos adversos ajustando os parâmetros de estimulação em resposta à atividade cerebral contínua. A pesquisa de microscopia multifotônica possibilitou estudos em circuito fechado, permitindo a observação e modificação do circuito cerebral em tempo real.

Aplicações da neuromodulação em circuito fechado

• Tratamento da epilepsia: As convulsões podem ser evitadas ou reduzidas com o uso de dispositivos como o Sistema NeuroPace RNS, que identifica a atividade cerebral aberrante antes que uma convulsão ocorra. De acordo com estudos, essa tecnologia pode ajudar muitos pacientes a ter menos convulsões em mais de 70%.

• Gestão da doença de Parkinson: Dispositivos de estimulação cerebral profunda (DBS) de circuito fechado, como os testados em ensaios clínicos na UCSF, modificam a estimulação em resposta aos sinais cerebrais relacionados ao movimento, minimizando flutuações motoras e tremores enquanto conservam energia.

• Terapia da dor crônica: Estimuladores da medula espinhal, como o Evoke System da Medtronic, avaliam constantemente as respostas cerebrais à dor e ajustam a estimulação em tempo real para melhorar o alívio usando menos energia.

• Aplicações de saúde mental: O DBS personalizado, que usa monitoramento em tempo real da atividade cerebral relacionada ao humor para orientar as modificações de estimulação para um alívio mais eficaz dos sintomas, está sendo investigado como um tratamento de neuromodulação adaptativa para depressão resistente ao tratamento (TRD).

Perspectivas futuras

Tomada de decisão baseada em IA, sensores implantáveis sem fio e estimulação multimodal, que combina intervenções elétricas, ópticas e farmacêuticas, são os principais componentes do futuro da neuromodulação em circuito fechado. A longevidade do dispositivo e o conforto do paciente serão aprimorados ainda mais com o desenvolvimento de materiais biocompatíveis e a miniaturização. Prevê-se que os sistemas de circuito fechado se tornem uma estratégia terapêutica comum à medida que a pesquisa avança, fornecendo medicina de precisão para uma variedade de condições neurológicas e psiquiátricas.

2. Optogenética e terapia gênica

A neuromodulação está sendo revolucionada pela optogenética e pela terapia gênica, que permitem uma regulação precisa e específica das células dos circuitos cerebrais. Ao empregar proteínas sensíveis à luz, a optogenética permite a ativação ou inibição direcionada de subtipos neuronais específicos, em contraste com a estimulação elétrica convencional, que afeta vastas populações de neurônios. Ao fornecer alterações genéticas para melhorar ou restaurar a função neural, a terapia gênica aprimora essa estratégia e fornece terapias prospectivas para doenças neurológicas com raízes genéticas. Quando combinadas, essas tecnologias de ponta têm o potencial de curar doenças, incluindo epilepsia, lesão da medula espinhal, doença de Parkinson e até problemas neuropsiquiátricos.

Como funciona?

Mecanismo optogenético

As opsinas, que são proteínas sensíveis à luz, são introduzidas em neurônios específicos por meio de terapia genética. Certos comprimentos de onda de luz fornecidos por implantes de fibra óptica ou métodos não invasivos, como a estimulação optogenética transcraniana, podem ser usados para ativar ou inibir esses neurônios depois de produzidos.

Mecanismo de terapia gênica

Genes terapêuticos podem ser introduzidos no sistema nervoso por vetores virais, como vírus adeno-associados (AAVs), a fim de alterar a liberação de neurotransmissores, estimular a regeneração neuronal ou corrigir anormalidades genéticas.

Neuromodulação de precisão

A optogenética e a terapia gênica minimizam os efeitos adversos ao controlar com precisão a atividade cerebral com resolução de milissegundos, em contraste com abordagens mais antigas que carecem de especificidade celular.

Aplicações da Optogenética e Terapia Gênica

• Tratamento da doença de Parkinson: Em comparação com a estimulação cerebral profunda convencional (DBS), foi demonstrado que a estimulação optogenética do núcleo subtalâmico (STN) restaura a função motora com mais precisão, minimizando os efeitos colaterais indesejados. Além disso, ao aumentar a síntese de GABA para reequilibrar os circuitos cerebrais, técnicas de terapia gênica como a terapia com AAV-GAD (descarboxilase do ácido glutâmico) mostraram vantagens de longo prazo em ensaios clínicos.

• Controle da epilepsia: Em modelos animais, a optogenética tem sido utilizada para desligar os neurônios hiperativos quando as convulsões começam, o que pode resultar em um substituto de próxima geração para estimuladores elétricos implantados, como o Sistema NeuroPace RNS.

• Recuperação de lesões na medula espinhal e paralisia: Embora a optogenética permita um controle preciso sobre a atividade do neurônio motor para restaurar o movimento em pessoas paralisadas, estratégias baseadas na terapia genética, como a introdução da condroitinase ABC (ChABC), estimulam a regeneração axonal.

• Transtornos de depressão e ansiedade: A compreensão dos circuitos neuronais que sustentam a regulação do humor foi possível graças à estimulação optogenética da amígdala e do córtex pré-frontal. A optogenética não invasiva pode ser usada em terapias futuras para reduzir os sintomas de PTSD e depressão resistente ao tratamento (TRD).

Perspectivas futuras

Métodos não invasivos de fornecimento de luz, opsinas geneticamente modificadas com maior sensibilidade e integração com inteligência artificial (IA) para neuromodulação adaptativa são as próximas fronteiras em optogenética e terapia gênica. Fibras ópticas invasivas podem se tornar desnecessárias com o desenvolvimento de optogenética controlada magneticamente e ativação de genes desencadeada por ultrassom. À medida que essas tecnologias se desenvolvem, elas ultrapassarão os limites da medicina de precisão na neuromodulação, permitindo tratamentos altamente focados e duráveis para uma variedade de doenças neurológicas e psiquiátricas.

3. Interfaces cérebro-computador (BCI) e integração de IA

Ao facilitar a comunicação suave entre o cérebro e os dispositivos externos, a inteligência artificial (IA) e as interfaces cérebro-computador (BCIs) estão revolucionando a neuromodulação. Ao converter a atividade neural em sinais digitais, as interfaces cérebro-computador (BCIs) permitem que as pessoas operem computadores, próteses ou implantes neuromoduladores apenas com seus pensamentos. Ao decifrar padrões cerebrais complexos, personalizar os regimes de estimulação e melhorar instantaneamente os resultados terapêuticos, a incorporação da IA melhora significativamente esses dispositivos. Novas terapias para doenças como paralisia, epilepsia, depressão e doenças neurodegenerativas estão sendo possibilitadas por essa combinação de neurociência e aprendizado de máquina.

Como funciona?

Aquisição de sinais neurais

Os BCIs monitoram a atividade elétrica do cérebro usando eletrodos, não invasivos ou implantados, geralmente usando matrizes intracorticais, eletroencefalografia (EEG) ou eletrocorticografia (ECoG).

Processamento de sinais alimentado por IA

Esses sinais são decodificados por algoritmos sofisticados de aprendizado de máquina, que encontram padrões relacionados a defeitos causados por doenças, intenção motora ou estados cognitivos.

Neuromodulação adaptativa

Os sistemas de circuito fechado alimentados por IA fazem ajustes em tempo real nos parâmetros de neuromodulação, garantindo uma estimulação precisa para melhorar a função cognitiva, aliviar os sintomas ou restaurar as funções perdidas.

Aplicações de BCI e IA

• Restaurando a função motora na paralisia: Para pessoas com lesões na medula espinhal, membros robóticos e exoesqueletos controlados pelo cérebro agora são possíveis graças aos BCIs. Ao antecipar com mais precisão as intenções de movimento, a inteligência artificial (IA) aprimora esses sistemas e torna os dispositivos protéticos mais responsivos. Pacientes paralisados agora podem operar dispositivos digitais apenas com seus pensamentos, graças ao Neuralink de Elon Musk.

• Previsão de epilepsia e convulsões: As interfaces cérebro-computador (BCIs) baseadas em inteligência artificial (IA) são capazes de identificar indicadores precoces de crises epilépticas e iniciar dispositivos de neuromodulação de circuito fechado, incluindo neuroestimulação responsiva (RNS), para inibir a atividade cerebral aberrante antes de uma convulsão.

• Depressão e transtornos do humor: A depressão resistente ao tratamento (TRD) pode ser tratada com dispositivos DBS personalizados baseados em IA que podem reconhecer os marcadores neurais da depressão e fornecer estimulação focada em áreas do cérebro que controlam o humor.

• Aprimoramento cognitivo e neuropróteses: Implantes de aprimoramento de memória, como os criados pela DARPA, foram possibilitados por BCIs combinados com IA. Esses implantes aumentam a lembrança ativando os circuitos do hipocampo. A doença de Alzheimer e outras doenças cognitivas podem ser tratadas com essas tecnologias.

Perspectivas futuras

Interfaces neurais sem fio e minimamente invasivas, BCIs não invasivos que usam espectroscopia funcional de infravermelho próximo (fNIRS) ou optogenética e modelos de IA que antecipam e se ajustam a padrões exclusivos de atividade cerebral serão os principais focos da próxima geração de BCI e neuromodulação baseada em IA. Avanços futuros em implantes cerebrais de comunicação bidirecional, como o Stentrode da Synchron, fecharão ainda mais a lacuna entre a inteligência da máquina e a cognição humana, abrindo caminho para tratamentos neuromoduladores altamente personalizados e bem-sucedidos.

4. Estimulação magnetotérmica

A estimulação magnetotérmica é um novo método de neuromodulação que usa energia térmica e campos magnéticos para modular a atividade neuronal sem fio. Com a capacidade de atingir com precisão circuitos cerebrais específicos, essa técnica oferece uma opção menos intrusiva em relação à estimulação elétrica convencional. A estimulação magnetotérmica está sendo investigada como um tratamento potencial para condições neurológicas, como epilepsia, doença de Parkinson e dor crônica.

Como funciona?

Introdução à nanopartícula

As nanopartículas superparamagnéticas são administradas sistemicamente ou por injeção direta no tecido cerebral alvo. O objetivo dessas nanopartículas é reagir aos campos magnéticos externos a elas.

Aplicação do campo magnético

A aplicação externa de um campo magnético alternado (AMF) permite que ele penetre profundamente nos tecidos biológicos com pouca ou nenhuma atenuação.

Aquecimento localizado

O AMF faz com que as nanopartículas oscilem rapidamente, produzindo calor localmente.

Ativação neuronal

A despolarização e o início dos potenciais de ação resultam do aquecimento localizado ativando canais iônicos sensíveis à temperatura, como o TRPV1, que é expresso nos neurônios.

Aplicações da estimulação magnetotérmica

• Doença de Parkinson: Foi demonstrado que as técnicas magnetotérmicas reduzem os sintomas do tipo parkinsoniano em modelos de camundongos. Em dois modelos animais da doença de Parkinson, Hescham et al. (2021) usaram a tecnologia de nanopartículas magnetotérmicas para produzir resultados terapêuticos semelhantes aos da estimulação cerebral profunda convencional (DBS). Suas descobertas foram relatadas na Nature Communications.

• Epilepsia: O uso da estimulação magnetotérmica para alterar os circuitos cerebrais responsáveis pela atividade convulsiva foi investigado. A estimulação cerebral profunda magnetotérmica sem fio foi demonstrada em um estudo, estabelecendo as bases para possíveis usos no tratamento da epilepsia.

• Dor crônica: A estimulação magnetotérmica apresenta uma abordagem viável para modificar a percepção da dor, concentrando-se em vias específicas da dor. Estudos que examinam a eficácia dessa estratégia na modificação dos circuitos cerebrais ligados à dor ainda estão sendo conduzidos nesse campo.

Direções futuras

Os avanços da estimulação magnetotérmica estão concentrados em:

• Otimização de nanopartículas: Criação de nanopartículas biocompatíveis que podem ser entregues a populações neuronais específicas com características magnéticas aprimoradas.

• Entrega não invasiva: Investigando formas não invasivas de administrar campos magnéticos e nanopartículas para reduzir os riscos do procedimento e a dor do paciente.

• Integração com outras modalidades: Combinando a estimulação magnetotérmica com outros métodos de neuromodulação, incluindo tratamentos farmacêuticos ou optogenética, para fornecer resultados terapêuticos que funcionem em conjunto.

5. Interfaces neurais flexíveis

Um desenvolvimento importante na neuromodulação é o uso de interfaces neurais flexíveis, que são mais funcionais e biocompatíveis do que dispositivos rígidos convencionais. Essas interfaces melhoram a integridade do sinal e diminuem os danos nos tecidos, adaptando-se à arquitetura intrincada e dinâmica do tecido cerebral. Isso aumenta a eficácia da terapia neuromoduladora para doenças como epilepsia, doença de Parkinson e dor crônica.

Como eles funcionam?

Composição do material

Materiais biocompatíveis que oferecem a flexibilidade e a resistência necessárias, como silicone, poliimida ou parileno, são usados para criar interfaces neurais flexíveis.

Arquitetura de design

Esses dispositivos podem aderir firmemente aos tecidos neurais porque usam novos designs estruturais, incluindo arranjos em forma de malha ou traços serpentinos.

Funcionalidade

Interfaces flexíveis com eletrodos ou componentes optoeletrônicos podem oferecer estimulação elétrica ou óptica específica e registrar a atividade neural.

Aplicações em neuromodulação

• Tratamento da epilepsia: Convulsões foram observadas e sua atividade modulada usando interfaces neurais flexíveis. Uma interface neural flexível e biodegradável baseada em silício com recursos de estimulação optoeletrônica transdérmica foi apresentada em um estudo. Essa tecnologia fornece um método minimamente invasivo de modulação cerebral.

• Tratamento da doença de Parkinson:Os pesquisadores examinaram os desenvolvimentos atuais em dispositivos implantáveis de neuromodulação elétrica em materiais avançados de saúde, enfatizando a função das interfaces flexíveis no fornecimento de tratamentos mais potentes para distúrbios do movimento.

• Alívio da dor crônica: Em um esforço para reduzir a dor crônica, interfaces neurais flexíveis estão sendo investigadas para estimulação da medula espinhal. Sua conformabilidade torna possível direcionar com precisão as vias cerebrais envolvidas na percepção da dor, o que pode melhorar a eficácia do tratamento.

Perspectivas futuras

As interfaces neurais flexíveis têm o potencial de ser um componente chave das terapias neuromoduladoras de próxima geração, que fornecerão tratamentos individualizados e eficientes para uma variedade de condições neurológicas à medida que a pesquisa avança. Os desenvolvimentos de interfaces neurais flexíveis estão se concentrando em:

• Integração multimodal: Integrando modalidades químicas, ópticas e elétricas para produzir ferramentas multiuso com recursos completos de neuromodulação.

• Materiais biodegradáveis: Criação de interfaces usando materiais que se decompõem naturalmente no corpo, eliminando a necessidade de cirurgia e diminuindo o risco de problemas de longo prazo.

• Matrizes de eletrodos de alta densidade: O aumento da densidade do eletrodo permite um mapeamento mais preciso e uma modulação do circuito neural, além de melhorar a resolução espacial.

6. Ultrassom focalizado transcraniano (TFUs)

Um novo método de neuromodulação chamado ultrassom focalizado transcraniano (TFUs) permite mudanças direcionadas e não invasivas na atividade cerebral. Sem a necessidade de cirurgia, os TFUs podem interagir com precisão com áreas profundas do cérebro penetrando no crânio com ondas de ultrassom focalizadas. Inúmeras condições neurológicas e psicológicas, como depressão, epilepsia e distúrbios do movimento, podem se beneficiar dessa estratégia de tratamento.

Como funciona?

Geração de ondas de ultrassom

Ondas ultrassônicas de baixa intensidade em freqüências específicas são liberadas por um transdutor.

Penetração no crânio

Essas ondas podem atingir regiões específicas do cérebro penetrando no crânio de forma não invasiva.

Modulação focal

A neuromodulação direcionada é possível porque as ondas ultrassônicas estão concentradas em um local minúsculo e exato.

Interação neuronal

Os benefícios terapêuticos podem resultar da capacidade do ultrassom concentrado de alterar a atividade neuronal.

Aplicações em neuromodulação

• Distúrbios do movimento: Como substituto não invasivo das técnicas convencionais, o TFUs foi investigado como tratamento para distúrbios do movimento.

• Epilepsia: Com base em pesquisas, os TFUs podem ser capazes de modificar os circuitos cerebrais responsáveis pela atividade convulsiva, oferecendo uma opção de tratamento não invasivo para a epilepsia.

• Depressão: Pesquisas analisaram como os TFUs podem alterar as partes do cérebro ligadas à regulação do humor, que podem ter usos no tratamento da depressão.

Perspectivas futuras

O TFus é uma grande promessa como uma técnica de neuromodulação precisa e não invasiva para uma variedade de usos clínicos à medida que a pesquisa avança. Os avanços do TFus estão concentrados em:

• Compreensão mecanicista: Para esclarecer os processos exatos pelos quais o TFUs altera a atividade neuronal, mais investigações são necessárias.

• Otimização de parâmetros: Para uso clínico, descobrir os parâmetros ultrassônicos ideais para produzir os efeitos neuromoduladores pretendidos é essencial.

• Ensaios clínicos: Os ensaios clínicos estão sendo conduzidos agora e no futuro para determinar a segurança e a eficácia dos TFUs no tratamento de uma variedade de condições neurológicas e psiquiátricas.

Desafios e considerações éticas da neuromodulação

Pacientes com doenças como doença de Parkinson, epilepsia, depressão e dor crônica agora têm esperança graças à neuromodulação, que transformou o tratamento de vários problemas neurológicos e psiquiátricos. Mas, apesar de seu potencial, a neuromodulação tem várias desvantagens e questões morais que precisam ser consideradas adequadamente. Essas preocupações abrangem tudo, desde as ramificações éticas mais amplas da alteração da atividade cerebral até obstáculos regulatórios e efeitos colaterais inesperados. Pesquisas clínicas completas, supervisão ética e mudanças legislativas são necessárias para resolver esses problemas e garantir que os tratamentos neuromoduladores continuem seguros, eficientes e disponíveis para todos os pacientes que deles necessitam. Uma estratégia multidisciplinar combinando neurocientistas, especialistas em ética, legisladores e médicos será crucial para direcionar o desenvolvimento e o uso responsáveis dessas tecnologias à medida que elas continuam avançando.

1. Riscos e efeitos colaterais da neuromodulação

Embora as tecnologias de neuromodulação tenham muitas vantagens terapêuticas, existem certos riscos associados a elas, como a possibilidade de complicações cirúrgicas, mau funcionamento do dispositivo e impactos emocionais ou cognitivos inesperados. Dependendo do método específico de neuromodulação empregado, esses riscos mudam.

A. Riscos cirúrgicos e infecções

• Eletrodos e dispositivos de estimulação devem ser implantados para tratamentos invasivos, como estimulação cerebral profunda (DBS) e estimulação do nervo vago (VNS), que envolvem riscos como sangramento, infecção e reação imunológica.

• Lesões nervosas ou danos nos tecidos podem resultar da estimulação da medula espinhal (SCS), especialmente se os eletrodos se moverem do local pretendido.

• A falha do dispositivo e as infecções pós-cirúrgicas estão entre os problemas que 5 a 10% dos pacientes com DBS enfrentam, de acordo com um estudo publicado na JAMA Neurology (Lozano et al., 2019).

B. Efeitos cognitivos e emocionais não intencionais

• Déficits cognitivos, mudanças de personalidade e mudanças de humor podem ocasionalmente resultar da neuromodulação. Por exemplo, uma pesquisa de Hariz et al. (2021) no The Lancet Neurology observou que alguns pacientes com Parkinson que receberam DBS relataram ter impulsividade, desespero ou hipomania.

• Apesar de não serem invasivos, o tDCS (estimulação transcraniana por corrente contínua) e o TFUs (ultrassom focalizado transcraniano) podem resultar em dores de cabeça, tontura ou distúrbios cognitivos inesperados se aplicados incorretamente.

C. Efeitos a longo prazo e avarias do dispositivo

• A implantação de longo prazo é necessária para muitos tratamentos de neuromodulação, o que levanta questões sobre a deterioração do dispositivo, falhas na bateria e a necessidade de cirurgias repetidas.

• De acordo com um relatório da FDA Medical Device Reports (MDRs), houve casos de dispositivos SCS e DBS falhando muito cedo, exigindo explantes e reimplantações de dispositivos.

2. Preocupações éticas na manipulação cerebral

Os preceitos éticos básicos relativos à autonomia, identidade e consentimento são questionados pela neuromodulação. As preocupações sobre como essas tecnologias afetam a agência pessoal, a cognição e as emoções de uma pessoa são levantadas por sua capacidade de modificar a atividade cerebral.

A. Autonomia e consentimento informado

• Pacientes com neuromodulação precisam estar bem cientes dos perigos, vantagens e efeitos a longo prazo desses procedimentos.

• Certos transtornos mentais e neurológicos (como transtorno obsessivo-compulsivo e depressão grave) podem afetar a capacidade do paciente de tomar decisões, o que levanta questões sobre se ele pode ou não dar consentimento informado.

• A obrigação moral dos médicos de evitar que os pacientes sejam forçados a se submeter a terapias de neuromodulação é abordada em uma pesquisa publicada na Neuroethics (Fins et al., 2020).

B. Mudanças de identidade e personalidade

• Mudanças na personalidade, emoções e autopercepção foram documentadas como resultado de procedimentos de neuromodulação, especificamente DBS e sistemas de estimulação de circuito fechado.

• Depois de receber DBS, alguns pacientes com Parkinson relataram se sentir como uma nova pessoa, o que levanta questões éticas sobre como essas terapias podem mudar a identidade fundamental de uma pessoa.

• O enigma filosófico de se uma pessoa que passou por terapia de neuromodulação ainda é a mesma pessoa que primeiro deu seu consentimento é trazido à luz por Gilbert et al. (2018) em Frontiers in Human Neuroscience.

C. Potencial para aprimoramento cognitivo e uso indevido

• Embora a principal aplicação da neuromodulação seja na medicina, há um interesse crescente em empregar essas tecnologias para melhorar a função cognitiva em pessoas saudáveis.

• Os militares investigaram o tDCS para melhorar a memória e a função cognitiva das tropas, o que levanta preocupações morais em relação à possibilidade de coerção em ocupações de alto estresse.

• A desigualdade social e as vantagens injustas podem resultar do potencial de “hackeamento cerebral” ou de atualizações cognitivas baseadas em neuroestimulação em domínios competitivos (esporte, academia, etc.).

3. Desafios regulatórios e de acessibilidade

Obstáculos financeiros, regulatórios e de acessibilidade significativos impedem que a tecnologia de neuromodulação seja amplamente usada e distribuída de forma justa.

A. Regulamentos de aprovação e segurança

A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) exigem que os dispositivos de neuromodulação passem por testes clínicos rigorosos e recebam aprovação regulatória. No entanto, o acesso a tratamentos que podem mudar vidas pode ser adiado por anos devido aos procedimentos de aprovação de dispositivos implantados (como DBS e SCS). As preocupações com os procedimentos desiguais de teste de segurança para implantes neuromoduladores foram trazidas à tona em um estudo de 2022 do Centro de Dispositivos e Saúde Radiológica (CDRH) da FDA.

B. Custos e cobertura de seguro

Muitas pessoas não podem pagar a terapia de neuromodulação, pois a implantação do DBS custa entre $50.000 e $100.000 por paciente. Devido à falta de dados de longo prazo sobre eficácia, as seguradoras frequentemente restringem o reembolso de terapias de neuromodulação, especialmente métodos não invasivos, como tDCS ou TFUs. Apenas 30 a 40% dos pacientes de Parkinson que poderiam se beneficiar do DBS realmente o recebem, de acordo com uma revisão publicada na The Lancet Neurology em 2021. Isso se deve principalmente a restrições financeiras e de seguro.

C. Disparidades globais no acesso à neuromodulação

Os tratamentos modernos de neuromodulação estão mais amplamente disponíveis em países de alta renda, mas os países de baixa e média renda (LMICs) têm grandes obstáculos, como falta de dinheiro, infraestrutura e especialistas qualificados. De acordo com uma avaliação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2023 sobre a tecnologia de neuromodulação, esforços internacionais são necessários para aumentar a acessibilidade e a acessibilidade para comunidades marginalizadas.

Conclusão

De terapias elétricas brutas a modalidades de tratamento sofisticadas, individualizadas e precisas, a neuromodulação se transformou e agora oferece esperança a pacientes com uma variedade de condições neurológicas e psiquiátricas. A neuromodulação transformou o tratamento de doenças como doença de Parkinson, epilepsia, dor crônica e depressão, restaurando ou regulando a função neuronal por métodos elétricos, químicos e não invasivos.

O desenvolvimento de novas tecnologias, como terapia gênica, neuromodulação de circuito fechado, optogenética, interfaces cérebro-computador (BCIs) e neuromodulação baseada em IA, melhorou a precisão, versatilidade e eficácia do tratamento. Esses desenvolvimentos têm o potencial de avançar no campo da medicina verdadeiramente personalizada, melhorando os resultados dos pacientes e reduzindo os efeitos adversos. A neuromodulação está se tornando mais segura e acessível devido a métodos não invasivos, como interfaces neurais flexíveis e ultrassom focalizado transcraniano (TFUs), que também diminuem a necessidade de procedimentos cirúrgicos.

Mas esses desenvolvimentos também trazem consigo sérias dificuldades e dilemas morais. Por meio de pesquisas completas e supervisão profissional, os riscos da neuromodulação, que podem variar de alterações cognitivas e emocionais imprevistas a complicações cirúrgicas, devem ser tratados adequadamente. Cientistas, especialistas em ética e políticos devem continuar discutindo os enigmas éticos, como aqueles que envolvem consentimento informado, mudanças de identidade e a possibilidade de aprimoramento cognitivo ou abuso. Além disso, a acessibilidade universal é restringida por obstáculos financeiros e legais, especialmente em áreas com baixa e média renda.

Uma estratégia multidisciplinar combinando neurocientistas, médicos, engenheiros, legisladores e especialistas em ética será crucial à medida que a neuromodulação avança para garantir acesso seguro, eficiente e justo a essas tecnologias transformadoras. As terapias neuromoduladoras serão ainda mais refinadas no futuro, especialmente nas áreas de descobertas de biomateriais, dispositivos implantados sem fio e integração de IA, abrindo as portas para tratamentos mais precisos, adaptáveis e menos invasivos. A neuromodulação tem o potencial de revolucionar os cuidados neurológicos e melhorar a vida de milhões de pessoas em todo o mundo com estudos adicionais, supervisão ética e desenvolvimentos regulatórios.

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